ENFERMEDAD DE LA ORINA CON OLOR A JARABE DE ARCE
DEFINICIÓN
Una enfermedad debida a una deficiencia de las enzimas que metabolizan los aminoácidos ramificados valina, leucina e isoleucina. La acumulación de estos aminoácidos resulta en una encefalopatía y neurodegeneración que, si no se tratan adecuadamente, pueden conducir al coma y a la muerte.
La valina, leucina e isoleucina son tres aminoácidos ramificados esenciales que son aportados por la dieta. Cuando la cantidad aportada excede de la necesaria para la síntesis de proteínas, son transaminados con a-cetoglutarato para formar a-cetoácidos ramificados que son oxidados mediante complejos enzimáticos muy similares a los que oxidan el piruvato y el a-cetoglutarato. La deficiencia de estos sistemas enzimáticos ocasiona la acumulación de estos productos en la sangre.
DESCRIPCION
La enfermedad con orina con olor a jarabe de arce se debe a mutaciones en al menos 4 genes (BCKDHA, BCKDHB, DBT y DLD), situados en el locus 19q13.1-q13.2, que codifican un complejo enzimático complejo de deshidrogenasas de a-cetoaminoácidos ramificados (BCKD - Branched-Chain alpha-Keto acid Dehydrogenase complex) que cataliza el catabolismo de la valina (*), leucina y isoleucina (*). El complejo BCKD, asociado a la membrana interna de la mitocondrial tiene tres componentes catalíticos (E1, E2, E3) y dos proteínas reguladoras, una BCKD-fosfatasa y una BCKD-kinasa. Además, el componente E1 tiene dos subunidades distintas llamadas E1a y E1b.
La enfermedad muestra cuatro variantes según esté producida por alguno de los cuatro genes anteriores. Además, existen dos tipos adicionales causados por mutaciones de las proteínas reguladoras, una kinasa y una fosfatasa específicas.
Las principales características clínicas de la enfermedad de la orina con olor a jarabe de arce son, además del olor de la orina característico a jarabe de arce (azúcar quemado) retrasos mental y del crecimiento. Existen cinco subtipos clínicos de la enfermedad, según estén afectados los cuatro genes antes señalados, o el gen E3 (que codifica tres sistemas enzimáticos mitocondriales: BCKD, alfa-cetoácido deshidrogenasa y piruvato deshidrogenasa):
- Forma grave neonatal clásica: esta forma se desarolla en los primeros siete días de vida y si no se trata adecuadamente, puede ocasionar la muerte en 30 días. Se caracteriza por signos neurológicos (hipotonía-hipertonía alternantes, distonía, convulsiones y encefalopatía). Al aparecer los primeros síntomas, tambien se presentan cetosis y el olor característico de la orina. En estos pacientes la actividad enzimática del complejo BCKD es inferior al 2%
- Forma intermedia: muy poco frecuente, se puede presentar a cualquier edad y se caracteriza por un deterioro neurológico y retraso mental de grado variable. La actividad enzimática de estos pacientes es del 30-40%
- Forma intermitente: es la segunda forma más frecuente después de la enfermedad neonatal clásica. Los pacientes con este tipo de enfermedad se desarrollan con un crecimiento físico e inteligencia normales, pero muestran episodios intermitentes de estrés catabólico durante los cuales se observan ataxia, letargia, convulsiones e incluso coma. Se han comunicado casos de muerte cuando estos pacientes no han sido tratados adecuadamente
- La forma que responde a la tiamina es muy rara y se caracteriza por responder a un tratamiento con tiamina, con desaparición total de la hiperaminocidemia
- La forma E3-deficiente con acidosis láctica es sumamente rara y se asemeja en todo a la forma intermedia con la única excepción de la acidosis láctica. Estos pacientes muestran simultáneamente deficiencia de los complejos de BCKD, piruvato deshidrogenasa y alfa-cetoglutarato deshidrogenasa.
· La enfermedad se diagnostica a partir de los resultados de los análisis clínicos que muestran niveles plasmáticos elevados de aminoácidos ramificados. La presencia de aloisoleucina es definitivamente diaganóstica de esta enfermedad
TRATAMIENTO
· El mejor tratamiento consiste en la restricción de aminoácidos ramificados en la dieta. En casos agudos en neonatos, se recurre a una infusión i.v. de glucosa e insulina para acelerar el anabolismo. Ocasionalmente, se puede recurrir a la diálisis para la eliminación de los aminoácidos ramificados.
· Se han descrito tres casos con éxito de transplantes hepáticos, si bien este tratamiento no se emplea con mayor frecuencia dado su elevado riesgo y al hecho de que la enfermedad se controla relativamente bien con una dieta restrictiva
· La forma que responde a la tiamina se trata con dosis de 10-20 mg de esta vitamina dos veces al día
